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兖州刺史部州域范围大致是今山东省西南部、河南省东部及江苏省的西北角，下辖东郡、济阴郡、陈留郡、任城国、山阳郡、东平国、泰山郡、济北国等八个郡国，现在东郡、济阴郡、山阳郡、任城国已被曹操直接控制，陈留郡太守张邈、泰山郡太守应劭也听从曹操的调遣，剩下的济北国、东平国处在和公孙瓒的拉锯状态。
曹操担任兖州牧后把东郡太守一职交由夏侯惇来代理，命他驻守在黄河岸边的战略要地濮阳，他自己驻守在鄄城，以这两处要地为基点，他已经基本上控制了兖州刺史部。曹操命令队伍休整一段时间，认真思考下一步朝哪个方向发展。
北边是袁绍，往东以及东北方向目前是公孙瓒的地盘，不可能有发展的空间；往西是残破不堪的司隶校尉部，人口大量外逃，稍大一点的城市都成了废墟，又处在各种势力的交会之处，别说不好占，就是占住了也无法待；只有南边以及东南方向适合于发展。
这个方向是徐州刺史部，对手是陶谦。陶谦是个不好对付的人，他在西北打过仗，能带兵，有些谋略，手下也有不少能人，经营徐州好几年了，有很强的实力。曹操跟陶谦之前没有正面交过手，也没有打过交道，在大的战略格局里，陶谦属于袁术、公孙瓒阵营，而自己属于袁绍阵营，双方的敌对关系已经形成。
这段时间曹操的目光一定会常在地图上的兖州刺史部与徐州刺史部交错的几个郡县间游走，他在寻找进攻的具体目标和契机。如果他的目光停在徐州刺史部最北面的琅邪国附近时，一定会想起来这里是他的夫人卞氏的老家，它东邻大海，远离中原，是个避乱的好地方。
曹操这时真的盯着琅邪国看的话，他的心里也会突然一惊，他应该想到，父亲曹嵩等一家几十口人此时还正在那里。从己吾起兵后，除弟弟曹德外，曹氏以及夏侯氏兄弟们纷纷离开家乡追随自己来了，曹家在谯县十分不安全，曹嵩带着在老家谯县的曹家人去了琅邪国。
面朝大海，春暖花开，原属琅邪国的今山东省日照市。但曹嵩一行到这里不是为了欣赏大海，而是来避难的，当时从中原地区到这里避难的人还有不少。之所以选择这里，与卞氏的老家在此有一定关系，卞氏的老家开阳县是琅邪国的治所，曹家人来琅邪国应该就住在开阳县一带。
与一般逃难的人家不同，曹家人非常富有，尽管刻意保持了低调，但从他们的吃穿住行以及随行带来的众多仆人等方面也能看得出来。不管怎样，琅邪国是陶谦的地盘，真要跟陶谦打起来，父亲他们留在琅邪国就成了陶谦现成的人质，开战之前必须把他们从那儿接出来。
琅邪国紧邻兖州刺史部的泰山郡，曹操派人到琅邪国通知父亲准备离开，同时命令泰山郡太守应劭派兵接应，把父亲一行接到鄄城来。但是有人却抢先了一步，把曹嵩等数十口人杀得一个不剩，制造了一起血案。
关于这件事史书记载比较混乱，情节扑朔迷离。
一个说法是，凶手是陶谦派去的，曹操想到的事陶谦也想到了，他也派人去了琅邪国，但在那里扑了个空，曹嵩一行已经离开了，他们于是追赶，在泰山郡的华县一带追上，曹家人在这里等应劭来接应，还以为是应劭的人，没有防备，结果全部被杀。
根据这个说法，曹操的弟弟曹德先去开的门，被陶谦的人杀死在门口。曹嵩闻讯感到恐惧，跑到了后院想翻墙逃生，他还带着一个比较喜欢的妾，按后代的称呼曹操应该叫她姨娘，曹嵩想带着她一块逃。
曹嵩让这个妾先翻墙，但这个妾很胖，怎么都翻不过去。他们于是躲进厕所里，结果被发现，一同被害，跟随曹嵩的家人全部被杀。
另一个说法是，那些杀害曹家人的凶手不是陶谦派来的，而是陶谦手下的一个将领，此人当时驻扎在距事发地华县不远的东海郡的阴平，他手下的士兵听说曹家人很有钱，就在路上设伏，在华县、费县一带把曹嵩等人杀了，这个将领的名字史书没有记载。
还有一个完全不同的说法，说陶谦听说曹嵩想儿子，就派部将张闿带领200人护送，曹家人很有钱，值钱的东西就装了100多车，张闿等人见财起了异心，在华县、费县一带将曹嵩等人杀了，抢光了东西，跑到淮南去了。
消息传到兖州，曹操几乎不敢相信，他简直疯狂了。自起兵以来父亲整天担惊受怕，不敢待在谯县，远避琅邪国，如今又举家丧命，说起来这一切都是自己造成的。
曹家没有一个人能够活着回来，曹操无法了解事件的整个经过，不过曹操肯定会认为，这件事一定是陶谦干的。这么大的事，只有陶谦能做，也只有他敢做。曹操本来就要跟陶谦刀兵相见，现在不用再找理由了，曹操迅速调整了计划，命令部队停止休整，全部进入战备状态，他要亲自领兵杀往徐州，找陶谦报仇雪恨。
可还没等曹操的复仇行动展开，陶谦就先动了手。初平四年（193）夏天，中原及华北地区出现了罕见的自然现象，正值炎夏，却刮起了寒风，像冬天一样，这种神奇的自然现象鼓励了那些想造反或者正在造反的人，在他们看来这是天亡刘汉的又一明证。
徐州刺史部下邳国一带原本就有个叫阙宣的人领头造反，响应他的人很多，当他看到上天也出来惩戒当权者时，于是不再客气，自称天子，与长安的献帝分庭抗礼。
当时敢造反不算什么本事，而敢于自称天子那绝对勇气可嘉。北有强敌曹操，随时要来复仇，内部又出了个不要命的阙宣，陶谦头很大。不过他有办法，他不去讨伐阙宣，而是跟他联起手来。阙宣自称天子，是大逆不道、夷三族的人，跟他联手等于造反，为此刚刚接受了徐州牧头衔的陶谦耍了个两面派，一面派人跑到长安向天子宣誓效忠，誓死讨伐叛逆，一面私底下跟那位自称天子的人称兄道弟。朝廷太远，就是不相信也没办法，陶谦既得到了名分，又增强了实力。
曹氏血案发生后，陶谦知道和曹操的一场决战不可避免，他这时候倒不太紧张，因为他有把握打败曹操。作为一个老牌军人，一个在地方上深耕多年的实力人物，造反称王的人都搞得定，一个刚出道的曹孟德应该不在话下吧？
所以，曹氏血案发生后，作为最大的犯罪嫌疑人，陶谦没有派人去曹操那里解释，也没有向曹家人表示哀悼和慰问，直接出兵了。
自信满满的陶谦指挥人马进攻兖州刺史部，兖州刺史部的南面和东面与徐州刺史部相邻，陶谦进攻的方向是东面，主战场是兖州刺史部的泰山郡。泰山郡本来就不是曹操势力的核心区域，应劭弃官逃走后这里一时又群龙无首，泰山郡很多地方都被陶谦占领了，附近的任城国的一些地方也相继失守。
面对陶谦的先发制人，曹操立即兵分三路给予还击：第一路由夏侯惇统领留守兖州刺史部，重点是鄄城、濮阳、定陶、东武阳等战略要地，荀彧、程昱留下来协助他；第二路由曹仁率领，由东郡的北部进入东平国、任城国，进而到泰山郡迎击那里的徐州军；第三路由曹操亲自率领，由济阴郡南下，进入已为陶谦所控制的豫州刺史部沛国的北部，进而攻击徐州刺史部的彭城国、下邳国等地，直捣陶谦的大本营郯县。
曹操的策略是以偏师对抗陶谦在东边的主力，而将自己的主力向敌人防守相对薄弱的南边发动进攻，对于已失去先发优势的曹军来说，这不失为是一个正确的选择。对手毕竟是陶谦，结局无法预料，曹操甚至做了最坏的打算，离开鄄城前他告诉夫人卞氏说：“我如果回不来了，你就领着孩子们到陈留郡投奔张邈吧！”
初平四年（193）秋天，曹操的反击战开始了。
陶谦的主力都在东面，曹操亲自率领的南面这一路势如破竹，一口气拿下兖州刺史部南部十几座被陶谦占领的城池，直逼徐州刺史部境内的战略要地彭城。陶谦完全没料到曹操会来这一手，放着东面不管出击南面，这就像两个人格斗，一个人举枪刺向对手的喉咙，按照人的本能反应，应该举刀去挡，但对手却没有，放着咽喉不管，一刀奔着对方的胸脯就去了。
这是自杀式打法，比的是谁更狠。陶谦没有曹操心理强大，于是从东面撤军，亲自率主力到南面战场迎敌，双方在彭城一带展开了激战。彭城即今江苏省徐州市，这是一座古城，也是一处古战场，400年前刘邦和项羽曾在此有一场大战，结果刘邦完败，项羽险些把刘邦生擒。
彭城四周虽然被大小不等的丘陵、高地所环绕，周边还有泗水、汳水在此交汇，但交通却十分发达，东汉时有一条起自洛阳的东方大道，基本走向在前半段约沿着现在的陇海铁路，后半段约沿着现在的京沪铁路，彭城就是这条大道上的交通枢纽，自古以来都是兵家必争之地。曹操与陶谦的彭城之战没有楚汉相争时打得那么惨烈，战事呈现出一边倒的态势，曹军大胜，陶谦向东撤退，退到郯县。
曹操攻克彭城后又率军东进，直扑郯县。郯县属徐州刺史部的东海郡，今山东省临沂市的郯城县，是山东省最南边的一个县，这里是当时徐州刺史部的治所，陶谦的大本营。陶谦退无可退，组织人马与曹军殊死一战。
双方在郯县以东的武原县又进行了一场恶战，曹军再次取胜，攻占了武原县，之后兵临郯县城下。从鄄城出发到郯县，直线距离已有上千里，曹军远道而来，虽然节节胜利但自身消耗也很大，士卒减员，战斗力下降，对方又拼命死守，曹军攻城不克。
郯县难攻的原因还有一个，城里来了生力军，这就是公孙瓒派来的刘备，刘备此时尽管还不太有名，却是个战斗力很强的人物。
刘备字玄德，幽州刺史部涿郡涿县人，西汉中山靖王刘胜的后代，但到他父亲时家道已经中落了，父亲死后，母亲靠织席贩履为业，供养刘备读书。刘备曾拜著名学者卢植为师，与同在那里学习的公孙瓒是同窗。学习结束后刘备在家乡无所事事，结识了关羽和张飞，三人情同手足，一块参加了朝廷镇压黄巾起义的军队，之后因功被任命为县尉，老同学公孙瓒成事后刘备前往投奔，被公孙瓒任命为平原国相。
陶谦开始并没有把曹操放在眼里，本想一举把兖州荡平，没想到曹操这么厉害，眼看郯县危急，他赶紧派人向盟友公孙瓒求救。当时的情况是，袁绍、曹操、刘虞结成一个集团，袁术、公孙瓒、陶谦为另一个集团，陶谦是公孙瓒的盟友，所以对他的求援公孙瓒不能不管，公孙瓒命令距离徐州刺史部最近的青州刺史田楷和平原国相刘备驰援郯县。
刘备带着关羽、张飞等人率先到达郯县，他只带来了1000多人，人马虽然不算多，但却是生力军，兖州军和徐州军已经打了几个月都很疲惫了，郯县因为有刘备的加盟，防守力量有所增强，所以曹军几次猛攻都没能攻下。
对曹操来说，长期围城是不现实的，因为这里是敌占区，敌人是守城，而且后援也会逐渐聚集，而自己队伍将面临后勤补给方面的难题。考虑到这些情况，曹操决定放弃攻城，回师兖州。